Um novo fármaco baseado em interferência de RNA conseguiu reduzir simultaneamente colesterol LDL, triglicérides e apolipoproteína B em pacientes com hiperlipidemia mista — e os resultados finais da fase 1, publicados no Nature Medicine, mostram um perfil de eficácia e segurança que pode redefinir o manejo lipídico de pacientes de alto risco cardiovascular.

O problema clínico: hiperlipidemia mista e risco residual

Apesar do amplo arsenal terapêutico disponível — estatinas, ezetimiba, inibidores de PCSK9 e fibratos —, uma parcela significativa de pacientes com dislipidemia aterogênica permanece fora das metas lipídicas recomendadas pelas diretrizes. Dados do estudo EUROASPIRE V indicam que até 71% dos pacientes de alto risco cardiovascular não atingem o alvo de LDL-C < 70 mg/dL, mesmo em uso de terapia hipolipemiante otimizada.

A hiperlipidemia mista, caracterizada pela elevação concomitante de colesterol LDL, triglicérides e apolipoproteína B (ApoB), representa um desafio ainda maior. Esses pacientes apresentam risco cardiovascular residual elevado mesmo após controle parcial do LDL-C, pois partículas remanescentes ricas em triglicérides e o excesso de lipoproteínas contendo ApoB contribuem de forma independente para a progressão da aterosclerose.

Nesse contexto, a proteína ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) emergiu como um alvo terapêutico promissor. Produzida exclusivamente pelo fígado, a ANGPTL3 inibe as enzimas lipoproteína lipase (LPL) e lipase endotelial (EL), regulando o metabolismo de triglicérides e colesterol HDL. Estudos genéticos demonstraram que indivíduos portadores de mutações com perda de função no gene ANGPTL3 apresentam níveis marcadamente reduzidos de LDL-C, triglicérides e HDL-C — uma condição conhecida como hipolipidemia familiar combinada — sem aumento aparente de eventos cardiovasculares ou outras consequências adversas.

Zodasiran: mecanismo de ação por silenciamento gênico

O zodasiran (anteriormente designado ARO-ANG3) é um oligonucleotídeo de interferência de RNA (siRNA) conjugado com N-acetilgalactosamina (GalNAc), projetado para silenciar especificamente a expressão hepática do gene ANGPTL3. O conjugado GalNAc direciona o fármaco seletivamente para os hepatócitos através do receptor de asialoglicoproteínas (ASGPR), altamente expresso na superfície dessas células.

Uma vez internalizado, o siRNA é incorporado ao complexo RISC (RNA-induced silencing complex), onde guia a degradação catalítica do mRNA de ANGPTL3 antes que a proteína seja sintetizada. Diferentemente dos anticorpos monoclonais — como o evinacumabe, que neutraliza a proteína ANGPTL3 já circulante —, o zodasiran atua no nível pré-traducional, impedindo a produção da proteína na origem.

Essa abordagem oferece duas vantagens farmacocinéticas relevantes: efeito prolongado (permitindo administração subcutânea a cada 12 a 16 semanas) e supressão sustentada dos níveis de ANGPTL3, com redução progressiva das frações lipídicas aterogênicas ao longo do tempo.

Desenho do estudo fase 1: ensaio basket multicoorte

O relatório final da fase 1, publicado no Nature Medicine em abril de 2026, descreve um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com escalonamento de dose, conduzido em formato basket trial — ou seja, incluindo múltiplas coortes de pacientes com diferentes fenótipos de hiperlipidemia sob um único protocolo.

O estudo incluiu pacientes adultos (n = 204) distribuídos em quatro coortes principais: hiperlipidemia mista (n = 68), hipertrigliceridemia isolada (n = 52), hipercolesterolemia com LDL-C elevado apesar de estatina (n = 48) e hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH, n = 36). Os participantes foram randomizados para receber zodasiran nas doses de 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 300 mg por via subcutânea, ou placebo, com acompanhamento de até 48 semanas.

Os desfechos primários incluíram segurança, tolerabilidade e alteração percentual nos níveis séricos de ANGPTL3, LDL-C, triglicérides, não-HDL-C e ApoB em relação ao basal.

Resultados de eficácia: reduções lipídicas robustas e dose-dependentes

Os resultados demonstraram reduções significativas e dose-dependentes em todas as frações lipídicas avaliadas. Na dose de 300 mg — que apresentou os melhores resultados —, os dados na semana 24 foram:

  • ANGPTL3 circulante: redução de 82% em relação ao basal (IC 95%: −87% a −77%; p < 0,001 vs. placebo)
  • Triglicérides: redução de 56% (IC 95%: −63% a −49%; p < 0,001)
  • LDL-C: redução de 36% (IC 95%: −42% a −30%; p < 0,001)
  • Não-HDL-C: redução de 42% (IC 95%: −48% a −36%; p < 0,001)
  • ApoB: redução de 33% (IC 95%: −39% a −27%; p < 0,001)
  • Lipoproteína(a) [Lp(a)]: redução de 22% (IC 95%: −29% a −15%; p = 0,002)

Na coorte de hipertrigliceridemia isolada, a redução dos triglicérides atingiu 62% na dose de 300 mg (IC 95%: −70% a −54%), resultado comparável ou superior ao observado com fibratos e ácidos graxos ômega-3 em doses máximas. Na coorte de HeFH, a redução adicional de LDL-C de 36% sobre a terapia basal com estatina de alta intensidade representa um benefício clinicamente relevante para pacientes que permanecem longe da meta lipídica apesar de tratamento otimizado.

Um achado particularmente notável foi a durabilidade do efeito: na semana 36, as reduções lipídicas mantiveram-se em mais de 80% do efeito máximo observado na semana 24, sugerindo que o intervalo de dosagem de 12 a 16 semanas pode ser viável na prática clínica — o que representaria uma vantagem significativa em termos de adesão terapêutica.

Perfil de segurança e tolerabilidade

O zodasiran foi geralmente bem tolerado em todas as doses testadas. Os eventos adversos mais frequentes foram reações no local da injeção (12,4% vs. 4,1% no grupo placebo), caracterizadas como leves (grau 1) na maioria dos casos. Não houve relatos de reações graves no local da injeção ou de descontinuação do tratamento por esse motivo.

Elevações de alanina aminotransferase (ALT) acima de 3× o limite superior da normalidade ocorreram em 3 pacientes (1,9%) no grupo zodasiran, todas transitórias e assintomáticas, com normalização espontânea sem necessidade de interrupção do tratamento. Não foram observados casos de lesão hepática clinicamente significativa segundo os critérios de Hy's Law.

Os níveis de HDL-C apresentaram redução modesta (−8% a −12%), consistente com o mecanismo de inibição da ANGPTL3, que também afeta a lipase endotelial. Essa redução do HDL-C não foi associada a aumento de eventos cardiovasculares no período de observação, embora o significado clínico a longo prazo necessite de avaliação em estudos de fase 3 com desfechos cardiovasculares.

Implicações clínicas: para quem o zodasiran pode fazer diferença?

Os resultados desta fase 1 posicionam o zodasiran como uma opção terapêutica potencialmente transformadora para pelo menos três perfis de pacientes:

  1. Hiperlipidemia mista refratária: pacientes com elevação concomitante de LDL-C e triglicérides que não atingem metas com a combinação de estatina, ezetimiba e fibrato — um cenário frustrante na prática cardiológica.
  2. Hipercolesterolemia familiar heterozigótica: pacientes com HeFH que permanecem com LDL-C acima de 70 mg/dL (ou 55 mg/dL para risco muito alto) apesar de terapia tripla com estatina de alta intensidade, ezetimiba e inibidor de PCSK9. O zodasiran oferece um mecanismo de ação complementar e independente da via do receptor de LDL.
  3. Hipertrigliceridemia grave (TG > 500 mg/dL): pacientes com risco de pancreatite aguda em que fibratos e ômega-3 são insuficientes para controle adequado dos triglicérides.

Além disso, a administração subcutânea a cada 3-4 meses representa uma melhoria substancial em relação ao evinacumabe (infusão intravenosa mensal), ampliando potencialmente o acesso e a adesão ao tratamento.

Limitações e próximos passos

É fundamental reconhecer as limitações inerentes a um estudo de fase 1: o tamanho amostral ainda é modesto (n = 204), o tempo de seguimento é limitado (48 semanas) e não há dados sobre desfechos cardiovasculares duros (infarto, AVC, morte cardiovascular). A redução de biomarcadores lipídicos, embora fortemente associada a benefício cardiovascular pela vasta literatura com estatinas e inibidores de PCSK9, não substitui a demonstração direta de redução de eventos em ensaios de desfechos.

O programa clínico de fase 3 do zodasiran — incluindo os estudos ARCHES-2 (em hipertrigliceridemia) e GATEWAY (em hiperlipidemia mista) — já está em andamento, com resultados esperados entre 2027 e 2028. Esses ensaios deverão fornecer as evidências definitivas sobre eficácia clínica, segurança a longo prazo e, eventualmente, impacto em desfechos cardiovasculares.

Conclusão

O relatório final da fase 1 do zodasiran, publicado no Nature Medicine, consolida a inibição hepática de ANGPTL3 por silenciamento gênico como uma estratégia farmacológica viável e promissora para o manejo da hiperlipidemia mista e de outras formas de dislipidemia aterogênica. Com reduções robustas e sustentadas de triglicérides (−56%), LDL-C (−36%), não-HDL-C (−42%) e ApoB (−33%), aliadas a um perfil de segurança favorável e à conveniência de administração trimestral, o zodasiran pode representar um avanço significativo no tratamento de pacientes de alto risco cardiovascular que permanecem fora das metas lipídicas com as terapias atualmente disponíveis.

Os próximos anos serão decisivos para determinar se esses resultados promissores se traduzem em benefício clínico tangível — mas a ciência por trás do silenciamento de ANGPTL3 nunca esteve tão sólida.

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.

Fonte: Nature Medicine, abril de 2026. DOI: s41591-026-04307-8