Câncer de próstata metastático após Pluvicto: nova geração de radiofármacos amplia horizonte terapêutico

Quando um paciente com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) progride após tratamento com Pluvicto — o primeiro radiofármaco anti-PSMA aprovado no mundo —, o oncologista se vê diante de um dos dilemas mais angustiantes da prática clínica atual: o que oferecer a seguir? Uma reportagem publicada pela STAT News em 2 de junho de 2026 traz dados que podem começar a responder essa pergunta. Resultados preliminares de um radiofármaco de próxima geração demonstraram atividade antitumoral em pacientes que já haviam falhado ao Pluvicto, sinalizando que a terapia com radionuclídeos pode ter um papel sequencial — e não apenas pontual — no manejo do mCRPC.

Para entender por que essa notícia é relevante, é preciso compreender o cenário atual, os dados do Pluvicto, as limitações que ele expôs e o que a nova geração de radiofármacos promete mudar.

O cenário epidemiológico: números que exigem atenção

O câncer de próstata é o tumor sólido mais frequente em homens no Brasil. Segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (INCA) para o triênio 2023-2025, são esperados aproximadamente 71.730 novos casos por ano, correspondendo a uma taxa ajustada de incidência de 67,86 por 100 mil homens. A mortalidade permanece expressiva: em 2022, o Brasil registrou cerca de 17.000 óbitos pela doença, consolidando-a como a segunda causa de morte por câncer na população masculina, atrás apenas do câncer de pulmão.

Embora a maioria dos casos seja diagnosticada em estágio localizado — com taxas de sobrevida em 5 anos superiores a 95% —, entre 10% e 20% dos pacientes apresentam doença metastática ao diagnóstico ou desenvolvem metástases durante o seguimento. Para esses pacientes, a terapia de privação androgênica (ADT) é o pilar inicial, mas a progressão para a condição de resistência à castração (mCRPC) é virtualmente inevitável, com tempo mediano de progressão estimado entre 18 e 36 meses nas principais séries.

O Pluvicto e o estudo VISION: o que os dados mostraram

O Pluvicto (lutécio-177 vipivotida tetraxetana, também designado 177Lu-PSMA-617) foi aprovado pelo FDA em março de 2022 com base nos resultados do estudo VISION, publicado no New England Journal of Medicine em junho de 2021. Trata-se de um ensaio clínico de fase III, aberto, multicêntrico, que randomizou 831 pacientes com mCRPC PSMA-positivo (confirmado por PET/CT com 68Ga-PSMA-11) que haviam recebido pelo menos um inibidor da via do receptor androgênico (ARPI) e uma ou duas linhas de quimioterapia com taxano.

Os resultados foram estatisticamente significativos e clinicamente relevantes:

  • Sobrevida global mediana: 15,3 meses no braço Pluvicto + melhor cuidado padrão versus 11,3 meses no braço controle (HR 0,62; IC 95%: 0,52–0,74; p < 0,001) — ganho absoluto de 4,0 meses.
  • Sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) mediana: 8,7 meses versus 3,4 meses (HR 0,40; IC 99,2%: 0,29–0,57; p < 0,001) — redução de 60% no risco de progressão.
  • Resposta de PSA ≥ 50%: observada em 46% dos pacientes tratados com Pluvicto versus 7,1% no controle.
  • Taxa de resposta objetiva (RECIST 1.1): 51% versus 3,2% em pacientes com doença mensurável.

O perfil de segurança foi manejável, com os eventos adversos mais comuns sendo fadiga (43%), xerostomia (boca seca, 39%), náusea (35%) e anemia (32%). Toxicidade hematológica de grau 3-4 ocorreu em aproximadamente 23% dos pacientes (principalmente anemia e trombocitopenia).

O problema pós-Pluvicto: quando o tratamento para de funcionar

Apesar dos resultados do VISION, uma proporção significativa dos pacientes não responde ao Pluvicto (resistência primária) ou progride após resposta inicial (resistência adquirida). Análises dos dados do VISION e de séries retrospectivas indicam que:

  • Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes apresentam progressão primária (sem resposta inicial ao tratamento).
  • Entre os pacientes que respondem, a duração mediana da resposta é de aproximadamente 6 a 9 meses antes da progressão.
  • Após progressão pós-Pluvicto, a sobrevida mediana estimada é de apenas 5 a 8 meses nas séries publicadas.

Os mecanismos de resistência são múltiplos e ainda parcialmente compreendidos. Incluem: perda ou heterogeneidade da expressão do PSMA na superfície celular tumoral, reparo eficiente do dano ao DNA induzido pela radiação beta, alterações no microambiente tumoral e transição neuroendócrina (com perda de expressão de PSMA). Estudos de biópsia líquida e imagem molecular têm demonstrado que até 20% a 30% dos pacientes desenvolvem lesões PSMA-negativas durante ou após o tratamento com 177Lu-PSMA-617, o que limita a eficácia de retratamento com o mesmo agente.

A nova geração: emissores alfa e novos alvos moleculares

É nesse contexto que os radiofármacos de nova geração ganham protagonismo. A principal inovação em investigação é a substituição do lutécio-177 (emissor de partículas beta) por radionuclídeos emissores de partículas alfa, como o actínio-225 (225Ac) e o tório-227 (227Th).

A diferença física é fundamental e tem implicação clínica direta:

  • Partículas beta (lutécio-177): alcance tecidual de 0,5 a 2,0 mm, transferência linear de energia (LET) baixa (~0,2 keV/μm). Causam dano predominantemente por quebras de fita simples do DNA.
  • Partículas alfa (actínio-225): alcance tecidual de 50 a 100 μm (2 a 5 diâmetros celulares), LET alta (~80 keV/μm). Causam quebras de fita dupla do DNA, que são muito mais difíceis de reparar pela célula tumoral.

Em termos práticos, isso significa que emissores alfa podem ser eficazes mesmo em tumores que desenvolveram mecanismos de reparo do dano ao DNA — um dos principais mecanismos de resistência ao Pluvicto. Além disso, o alcance curto das partículas alfa concentra a dose de radiação no tumor com menor irradiação de tecidos adjacentes saudáveis, potencialmente reduzindo toxicidade hematológica e renal.

Dados iniciais com 225Ac-PSMA-617 — a versão alfa do mesmo ligante PSMA-617 utilizado no Pluvicto — publicados por grupos da Universidade de Pretória (África do Sul) e do Centro Médico Universitário de Heidelberg (Alemanha) demonstraram respostas impressionantes em séries compassivas de pacientes pós-177Lu-PSMA-617:

  • Em uma série retrospectiva de 73 pacientes tratados com 225Ac-PSMA-617 após falha de 177Lu-PSMA-617, publicada no Journal of Nuclear Medicine, a taxa de resposta de PSA ≥ 50% foi de 63%, com sobrevida global mediana de 13,7 meses — notável para uma população tão pré-tratada.
  • Xerostomia severa (grau 3-4) foi o principal efeito adverso limitante, ocorrendo em aproximadamente 10% a 15% dos pacientes, significativamente mais frequente do que com lutécio-177.

Pipeline em expansão: múltiplas empresas na corrida

O cenário competitivo dos radiofármacos de próxima geração para mCRPC é um dos mais dinâmicos da indústria farmacêutica atual. Diversas empresas e instituições estão em fases avançadas de desenvolvimento:

  • Novartis — desenvolvedora do próprio Pluvicto — anunciou programas com emissores alfa de próxima geração e novos ligantes PSMA com propriedades farmacocinéticas otimizadas.
  • Convergent Therapeutics — desenvolve o CONV01-α, um radiofármaco baseado em actínio-225 conjugado a um anticorpo anti-PSMA. Em dados de fase I/II apresentados na ASCO GU 2026, demonstrou taxa de resposta de PSA ≥ 50% em pacientes pós-177Lu-PSMA, com perfil de toxicidade distinto (menor xerostomia em comparação ao 225Ac-PSMA-617 de molécula pequena).
  • RayzeBio (adquirida pela Bristol-Myers Squibb) — foca em terapia com radionuclídeos direcionada a múltiplos alvos moleculares, incluindo o receptor de somatostatina (SSTR), expandindo o conceito além do PSMA.
  • ITM Isotope Technologies Munich / Lilly (Point Biopharma) — desenvolvem o 177Lu-PSMA-I&T, um radioligante PSMA alternativo com perfil de biodistribuição ligeiramente diferente do PSMA-617, avaliado no estudo de fase III SPLASH.

O estudo SPLASH, publicado em 2025 no Journal of Clinical Oncology, avaliou 177Lu-PSMA-I&T em 415 pacientes com mCRPC pós-ARPI e pós-taxano. Os resultados mostraram rPFS mediana de 9,0 meses versus 3,6 meses no controle (HR 0,43; IC 95%: 0,33–0,54; p < 0,0001), reforçando a classe terapêutica como um todo.

Além do PSMA: novos alvos para tumores PSMA-negativos

Um dos avanços mais relevantes para o cenário pós-Pluvicto é o desenvolvimento de radiofármacos direcionados a alvos diferentes do PSMA. Isso é particularmente importante para os 20% a 30% de pacientes que desenvolvem lesões PSMA-negativas após terapia com 177Lu-PSMA-617.

Entre os alvos em investigação estão:

  • FAPI (Fibroblast Activation Protein Inhibitor): proteína expressa nos fibroblastos associados ao tumor, presente em múltiplos tipos tumorais. Radiofármacos 177Lu-FAPI estão em fase I/II para tumores sólidos, incluindo câncer de próstata PSMA-negativo.
  • HER2: embora tradicionalmente associado ao câncer de mama, a expressão de HER2 foi identificada em subgrupos de câncer de próstata neuroendócrino.
  • Bombesina/GRP (Gastrin-Releasing Peptide): receptor expresso em 60% a 80% dos cânceres de próstata, incluindo tumores PSMA-negativos, representando um alvo complementar promissor.

Implicações para a prática clínica no Brasil

Para o médico brasileiro — urologista, oncologista ou médico nuclear —, esses desenvolvimentos têm implicações diretas, embora os desafios locais sejam substanciais:

Acesso ao PET/CT com PSMA: o diagnóstico por PET/CT com 68Ga-PSMA-11 ou 18F-DCFPyL é pré-requisito para a seleção de pacientes candidatos a terapia com radioligantes. No Brasil, a disponibilidade desses exames cresceu significativamente nos últimos anos, com mais de 40 centros realizando PET/CT com PSMA em 2025, segundo dados do Colégio Brasileiro de Radiologia. Contudo, a cobertura pelo SUS permanece limitada, e a incorporação pela ANS para indicações específicas ainda está em análise pela Conitec.

Infraestrutura de medicina nuclear terapêutica: a administração de terapia com radionuclídeos requer infraestrutura específica — quartos blindados, equipe treinada em radiofarmácia, protocolos de radioproteção e capacidade de manejo de eventos adversos hematológicos. Atualmente, menos de 20 centros no Brasil têm capacidade operacional para administrar Pluvicto, concentrados predominantemente em São Paulo, Rio de Janeiro e Minas Gerais.

Regulação: a Anvisa aprovou o Pluvicto em 2023, mas o acesso efetivo depende de negociações de preço, inclusão no rol de procedimentos e logística de distribuição do radiofármaco (que tem meia-vida de 6,7 dias para o 177Lu). Radiofármacos com actínio-225 enfrentarão desafios logísticos adicionais, dado que a meia-vida do 225Ac é de apenas 10 dias e a produção global do isótopo ainda é limitada — estimada em torno de 2 a 3 Ci por ano mundialmente em 2025, insuficiente para demanda clínica em larga escala.

Sequenciamento terapêutico: a pergunta clínica central é: qual a melhor sequência de tratamento para o paciente com mCRPC? A resposta está se tornando cada vez mais complexa, com opções que incluem ARPIs (enzalutamida, abiraterona, darolutamida), taxanos (docetaxel, cabazitaxel), radiofármacos (Pluvicto e futuros agentes), inibidores de PARP (olaparibe, rucaparibe em tumores com mutações de HRR) e, potencialmente, emissores alfa como terceira ou quarta linha. Biomarcadores preditivos — além da expressão de PSMA por PET/CT — são urgentemente necessários para orientar a decisão terapêutica de forma personalizada.

Dados do mundo real: o retrato brasileiro

Séries brasileiras de pacientes tratados com Pluvicto, apresentadas no Congresso Brasileiro de Urologia (CBU 2025) e no Congresso da Sociedade Brasileira de Medicina Nuclear (SBMN 2025), reportaram resultados consistentes com os dados internacionais, com taxa de resposta de PSA ≥ 50% entre 40% e 50% e perfil de toxicidade semelhante ao do estudo VISION. Contudo, a mediana de tempo entre o diagnóstico de mCRPC e o acesso ao Pluvicto foi de 8 a 12 meses em centros privados e significativamente maior no SUS — um atraso que impacta diretamente os desfechos clínicos.

O futuro próximo: o que esperar

Os próximos 12 a 24 meses devem trazer dados de estudos de fase II e III com emissores alfa em cenário pós-Pluvicto, resultados de combinações de radiofármacos com inibidores de checkpoint imunológico (como pembrolizumabe e atezolizumabe), estudos de biomarcadores preditivos baseados em biópsia líquida e imagem molecular, além de dados de novas plataformas diagnósticas e terapêuticas (teranóstica) que combinam PET/CT com PSMA para seleção e radiofármaco terapêutico em ciclo contínuo.

A convergência entre medicina nuclear, oncologia molecular e engenharia de radiofármacos está criando uma nova disciplina — a radioteranóstica — que promete transformar o manejo do câncer de próstata avançado nos próximos anos. Para o paciente que progride após Pluvicto, a mensagem é de cautela com esperança fundamentada: a ciência está avançando, e novas opções estão a caminho.

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.

Fonte: STAT News — The Readout, 2 de junho de 2026.