Desfecho substituto para MASH: como uma decisão regulatória redefine o futuro do tratamento hepático

A Nature Medicine publicou, em 29 de abril de 2026, editorial que analisa o impacto do reconhecimento pelo FDA de um desfecho substituto "razoavelmente provável" para a esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH). A decisão encurta o caminho entre o laboratório e o consultório — e pode transformar a forma como tratamos a doença hepática crônica mais prevalente do mundo.

O fardo clínico da MASH: números que exigem ação

A MASH — nomenclatura adotada em 2023 para substituir o antigo termo NASH — afeta aproximadamente 5% da população adulta global, o que representa cerca de 315 milhões de pessoas. É hoje a principal causa de doença hepática crônica nos países ocidentais e a indicação de transplante hepático que mais cresce nos Estados Unidos, respondendo por cerca de 20% dos transplantes realizados em 2025.

No Brasil, o cenário é igualmente preocupante. Estudos epidemiológicos estimam que 30% dos adultos brasileiros — algo em torno de 50 milhões de pessoas — apresentam esteatose hepática. Destes, entre 15% e 20% (n ≈ 7,5 a 10 milhões) podem ter graus variáveis de inflamação e fibrose compatíveis com MASH. Apesar desses números, a condição permanece amplamente subdiagnosticada: menos de 5% dos portadores recebem diagnóstico formal.

A progressão da MASH segue um espectro bem definido: esteatose simples → esteatohepatite com inflamação lobular e balonização hepatocitária → fibrose progressiva (estágios F1 a F4) → cirrose → carcinoma hepatocelular. A taxa de progressão para cirrose em pacientes com fibrose significativa (≥ F2) varia de 10% a 25% ao longo de 10 anos, dependendo de fatores metabólicos concomitantes como diabetes tipo 2 (presente em 55–70% dos pacientes com MASH avançada), obesidade (IMC ≥ 30 em 70–80% dos casos) e dislipidemia.

O gargalo regulatório: por que levámos décadas sem tratamento

Até 2024, nenhum fármaco havia sido aprovado especificamente para MASH. O obstáculo não era apenas científico — era regulatório. O FDA exigia que ensaios clínicos demonstrassem benefício em desfechos clínicos duros: descompensação hepática, necessidade de transplante ou óbito por causa hepática. Esses eventos levam de 5 a 10 anos para se acumular em frequência estatisticamente significativa, exigindo estudos com amostras grandes (n = 2.000 a 5.000 participantes), duração prolongada e custos que ultrapassavam US$ 500 milhões por programa de desenvolvimento.

Para agravar o cenário, o diagnóstico definitivo de MASH ainda depende de biópsia hepática — um procedimento invasivo, com taxa de complicações de 0,5% a 1%, e sujeito a variabilidade de amostragem que pode atingir 30% entre fragmentos do mesmo fígado. Essa limitação restringia tanto o recrutamento quanto a reprodutibilidade dos resultados.

A virada: o que significa "desfecho substituto razoavelmente provável"

O conceito de reasonably likely surrogate endpoint é uma categoria regulatória específica do FDA que permite a aprovação acelerada (accelerated approval) de medicamentos para doenças graves com necessidade médica não atendida. Sob essa estrutura, um marcador intermediário pode ser aceito como preditor de benefício clínico, desde que haja evidência biológica e epidemiológica que sustente a correlação.

Para a MASH, o FDA reconheceu dois desfechos histológicos como substitutos razoavelmente prováveis:

• Resolução da esteatohepatite sem piora da fibrose (NAS ≤ 2, com escore de balonização = 0 e escore de inflamação lobular ≤ 1)
• Melhora de pelo menos um estágio de fibrose (por exemplo, de F3 para F2) sem piora da esteatohepatite

Esses desfechos são avaliados por biópsia hepática após 12 a 18 meses de tratamento, um período drasticamente mais curto do que os 5 a 10 anos necessários para desfechos clínicos duros. A análise histológica segue o sistema de pontuação NASH CRN (Clinical Research Network), com leitura centralizada por patologistas independentes para reduzir viés.

A primeira aprovação: resmetirom abre o caminho

O resmetirom (nome comercial Rezdiffra®), um agonista seletivo do receptor β de hormônio tireoidiano (THR-β), tornou-se em março de 2024 o primeiro fármaco aprovado pelo FDA especificamente para MASH com fibrose moderada a avançada (F2–F3). A aprovação foi baseada nos resultados do estudo MAESTRO-NASH (fase 3, n = 966 pacientes):

• Resolução da esteatohepatite sem piora da fibrose: 29,9% no grupo resmetirom 80 mg vs. 9,7% no placebo (IC 95%: 13,5–26,9%; p < 0,001)
• Resolução da esteatohepatite sem piora da fibrose: 25,9% no grupo resmetirom 100 mg vs. 9,7% no placebo (IC 95%: 9,6–22,8%; p < 0,001)
• Melhora ≥ 1 estágio de fibrose sem piora da MASH: 24,2% (80 mg) e 25,9% (100 mg) vs. 14,2% no placebo
• Redução de LDL-colesterol: −16% a −22% em relação ao placebo

A aprovação foi condicionada à realização de estudo confirmatório com desfechos clínicos duros (MAESTRO-OUTCOMES, com previsão de conclusão em 2028–2029), conforme exige a estrutura de aprovação acelerada do FDA.

O pipeline em expansão: mais de 50 moléculas em desenvolvimento

O reconhecimento do desfecho substituto desbloqueou um pipeline robusto. Atualmente, mais de 50 moléculas estão em desenvolvimento clínico para MASH, distribuídas em diferentes mecanismos de ação:

• Agonistas de GLP-1/GIP/glucagon: semaglutida (estudo ESSENCE, fase 3, n = 800, resultados esperados para 2026–2027) e survodutida (agonista duplo GIP/glucagon, fase 2b com redução de fibrose em 47% dos pacientes vs. 24% no placebo)
• Agonistas de FXR: obeticalic acid (aprovação negada pelo FDA em 2024 por perfil risco-benefício desfavorável), tropifexor
• Moduladores de FGF21: efruxifermin (fase 2b, resolução de MASH em 40,5% vs. 12,5% no placebo, IC 95%: 17,2–38,8%)
• Inibidores de ACC: firsocostat (em combinação)
• Agonistas de PPAR: lanifibranor (pan-PPAR, fase 3 em andamento, NATiV3 trial)

Estima-se que o custo médio de desenvolvimento por molécula tenha caído 40% a 60% com a aceitação do desfecho substituto, pois os estudos podem ser menores (n = 500–1.000 vs. 2.000–5.000) e mais curtos (18 meses vs. 5–10 anos).

O horizonte dos biomarcadores não invasivos

O editorial da Nature Medicine também discute a transição gradual de desfechos histológicos para biomarcadores não invasivos, que poderiam eliminar a necessidade de biópsia hepática nos ensaios clínicos futuros. Os candidatos mais promissores incluem:

• Elastografia transitória (FibroScan®): avalia rigidez hepática (kPa) como marcador de fibrose. Valores ≥ 8 kPa sugerem fibrose significativa (≥ F2), com sensibilidade de 79% e especificidade de 78%
• Escore FIB-4: combina idade, AST, ALT e plaquetas. FIB-4 < 1,30 exclui fibrose avançada com valor preditivo negativo > 90%
• ELF score (Enhanced Liver Fibrosis): painel sérico com ácido hialurônico, PIIINP e TIMP-1
• Ressonância magnética com fração de gordura por densidade de prótons (MRI-PDFF): quantifica esteatose com alta reprodutibilidade (coeficiente de variação < 5%)
• corrected T1 (cT1): marcador de inflamação e fibrose por ressonância magnética

A validação desses biomarcadores como desfechos regulatórios exigirá estudos prospectivos que demonstrem correlação com desfechos clínicos duros — um processo que pode levar de 3 a 5 anos adicionais.

Implicações para a prática clínica no Brasil

Para o médico brasileiro que atende pacientes com síndrome metabólica, obesidade ou diabetes tipo 2, as implicações são concretas:

1. Rastreamento ativo: o escore FIB-4 pode ser calculado com exames de rotina (AST, ALT, plaquetas e idade). Pacientes com FIB-4 ≥ 1,30 devem ser encaminhados para elastografia transitória ou avaliação hepatológica especializada.
2. Preparação para novas terapias: com a provável aprovação de semaglutida e outras moléculas para MASH nos próximos 2 a 3 anos, identificar pacientes candidatos agora evita atraso terapêutico.
3. Contexto regulatório nacional: a Anvisa historicamente acompanha decisões do FDA para aprovação de medicamentos hepáticos. O intervalo médio entre aprovação americana e brasileira para fármacos hepatológicos tem sido de 18 a 24 meses. O resmetirom ainda não foi submetido à Anvisa até a data desta publicação.

O que acompanhar nos próximos meses

• Resultados do estudo ESSENCE (semaglutida para MASH com fibrose F2–F3): dados de fase 3 esperados para o segundo semestre de 2026
• Estudo confirmatório MAESTRO-OUTCOMES do resmetirom: desfechos clínicos duros, conclusão prevista para 2028–2029
• Posicionamento da Anvisa sobre incorporação de biomarcadores não invasivos como desfechos regulatórios em estudos conduzidos no Brasil
• Resultados de fase 3 do lanifibranor (NATiV3) e do efruxifermin: ambos com leituras previstas para 2027

Fonte

Nature Medicine, 29 de abril de 2026. "A reasonably likely surrogate endpoint for metabolic dysfunction–associated steatohepatitis." DOI: 10.1038/s41591-026-04267-z.

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.