Dapirolizumabe pegol: o bloqueio do CD40 inaugura uma terceira via biológica no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico

Quem acompanha o lúpus eritematoso sistêmico (LES) sabe que, durante décadas, o tratamento dessa doença autoimune complexa permaneceu ancorado em corticoides, antimaláricos e imunossupressores convencionais — um arsenal eficaz para muitos pacientes, porém claramente insuficiente para aqueles com doença refratária, atividade persistente ou acometimento de órgãos nobres. A aprovação do belimumabe em 2011 e da anifrolumabe em 2021 abriu caminho para a era dos biológicos no LES, mas a heterogeneidade fisiopatológica da doença exige mais opções. É nesse contexto que o The Lancet, em comentário publicado em 5 de junho de 2026, analisa os dados do dapirolizumabe pegol — o primeiro fármaco a bloquear a via CD40 no LES com resultados de fase III e um perfil de segurança que supera as tentativas anteriores de modular essa via.

Por que a via CD40–CD40L importa no lúpus

Para compreender o impacto potencial do dapirolizumabe pegol, é preciso revisitar a imunobiologia do lúpus. O LES é caracterizado por uma ativação aberrante de linfócitos B, que produzem autoanticorpos — especialmente anti-DNA de dupla fita (anti-dsDNA) e anticorpos antinucleares (FAN) — e formam imunocomplexos que se depositam em tecidos como rins, pele, articulações e serosas. Essa ativação não é autônoma: depende de sinais coestimulatórios fornecidos por linfócitos T auxiliares (T CD4+).

A interação entre o receptor CD40, expresso constitutivamente na superfície de células apresentadoras de antígeno (linfócitos B, células dendríticas, macrófagos), e seu ligante CD40L (CD154), expresso transitoriamente em linfócitos T CD4+ ativados, é um dos eixos centrais dessa coestimulação. Quando o CD40L se liga ao CD40 no linfócito B, desencadeia uma cascata de sinalização que resulta em:

• Ativação e proliferação de linfócitos B
• Troca de classe de imunoglobulinas (de IgM para IgG, IgA ou IgE)
• Formação e manutenção de centros germinativos
• Diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade
• Produção de citocinas pró-inflamatórias e expressão de moléculas de adesão

Em pacientes com LES, essa via está hiperativada. Estudos demonstraram que os níveis séricos de CD40L solúvel estão elevados em pacientes com doença ativa e correlacionam-se com títulos de anti-dsDNA e com a gravidade da nefrite lúpica. Portanto, bloquear a interação CD40–CD40L representa uma estratégia racional para interromper a produção patogênica de autoanticorpos na origem.

O fracasso dos anti-CD40L e a solução do dapirolizumabe

A lógica de bloquear a via CD40–CD40L não é nova. Na década de 2000, anticorpos monoclonais dirigidos contra o CD40L (como o ruplizumabe e o toralizumabe) entraram em ensaios clínicos para LES e outras doenças autoimunes. Os resultados iniciais de eficácia eram promissores, mas os estudos foram interrompidos devido a eventos tromboembólicos graves — incluindo trombose venosa profunda e infarto agudo do miocárdio.

A explicação: o CD40L não está presente apenas em linfócitos T. Ele também é expresso na superfície de plaquetas ativadas, onde participa da estabilização de trombos. Os anticorpos anti-CD40L de primeira geração, por possuírem a região Fc intacta, promoviam a reticulação e a agregação plaquetária ao se ligarem ao CD40L plaquetário, gerando um estado pró-trombótico iatrogênico.

O dapirolizumabe pegol resolve esse problema com uma estratégia molecular elegante. Trata-se de um fragmento Fab' anti-CD40 peguilado — ou seja, ele se liga ao receptor CD40 (e não ao ligante CD40L) e não possui região Fc. A ausência de Fc elimina três riscos de uma só vez:

1. Sem interação plaquetária: como o alvo é o CD40 (ausente em plaquetas) e não há Fc para reticular, o risco tromboembólico é minimizado
2. Sem depleção celular: a ausência de Fc impede a ativação de citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC), preservando as populações celulares que expressam CD40
3. Sem ativação do receptor: o bloqueio é puramente antagonista — o fragmento Fab' ocupa o sítio de ligação sem desencadear sinalização intracelular via CD40

A peguilação (conjugação com polietilenoglicol) aumenta a meia-vida plasmática do fragmento Fab', permitindo intervalos de administração compatíveis com a prática clínica.

Programa clínico PHOENYCS: os dados de fase III

O desenvolvimento clínico do dapirolizumabe pegol no LES foi conduzido através do programa PHOENYCS (Program in SLE to Help Observe Effects of DZP in a Yielding Clinical Study). Os ensaios de fase II demonstraram sinais consistentes de eficácia, com melhora nos escores de atividade da doença e redução de biomarcadores sorológicos, e um perfil de segurança favorável que justificou a progressão para fase III.

O estudo pivotal de fase III, PHOENYCS GO, foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou o dapirolizumabe pegol em pacientes com LES moderado a grave (SLEDAI-2K ≥ 6) em uso de terapia padrão de base. Os pacientes foram randomizados para receber dapirolizumabe pegol por via intravenosa ou placebo, com acompanhamento de 48 semanas.

Os resultados publicados no The Lancet demonstraram que o dapirolizumabe pegol atingiu o desfecho primário, com uma taxa de resposta BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) significativamente superior ao placebo na semana 48. Os desfechos secundários reforçaram o benefício clínico:

• Resposta SRI-4 (SLE Responder Index): taxa significativamente maior no grupo dapirolizumabe pegol comparado ao placebo, indicando melhora clinicamente relevante na atividade global da doença
• Redução de anti-dsDNA: queda sustentada nos títulos de anticorpos anti-DNA de dupla fita, refletindo a modulação da resposta humoral patogênica
• Normalização de complemento: aumento nos níveis séricos de C3 e C4 em pacientes com consumo de complemento na linha de base — um marcador de redução na formação de imunocomplexos
• Redução de surtos: menor incidência de exacerbações da doença (flares) durante o período do estudo
• Redução de corticoides: proporção significativamente maior de pacientes conseguiu reduzir a dose de prednisona para ≤ 7,5 mg/dia, um limiar associado a menor toxicidade cumulativa dos glicocorticoides

Perfil de segurança: a questão dos eventos tromboembólicos

O dado mais aguardado no programa de desenvolvimento do dapirolizumabe pegol era, compreensivelmente, a segurança tromboembólica. Os resultados do PHOENYCS GO foram tranquilizadores: não houve sinal de aumento de eventos tromboembólicos no grupo dapirolizumabe pegol comparado ao placebo. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos, e as reações adversas mais frequentes foram infecções de vias aéreas superiores, cefaleia e infecções do trato urinário — eventos esperados e geralmente leves a moderados.

A taxa de descontinuação por eventos adversos também foi comparável entre os grupos, indicando boa tolerabilidade do fármaco ao longo das 48 semanas de tratamento. O comentário do The Lancet destaca que essa demonstração de segurança tromboembólica é tão relevante quanto a eficácia, pois foi justamente a toxicidade plaquetária que inviabilizou toda uma geração anterior de terapias anti-CD40L.

Onde o dapirolizumabe pegol se posiciona no arsenal terapêutico

Com a chegada do dapirolizumabe pegol, o LES passa a contar com três vias biológicas distintas e complementares:

1. Bloqueio de BLyS/BAFF (belimumabe): aprovado em 2011, inibe a sobrevida de linfócitos B autorreativos ao bloquear o fator estimulador de linfócitos B. Demonstrou eficácia na redução de surtos e na proteção renal (estudo BLISS-LN, n=448)
2. Inibição do receptor de interferon tipo I (anifrolumabe): aprovado em 2021, bloqueia a sinalização de IFN-α/β ao se ligar ao receptor IFNAR1. Particularmente eficaz em pacientes com assinatura de interferon elevada (estudos TULIP-1 e TULIP-2, n=362 e n=362, respectivamente)
3. Bloqueio de CD40 (dapirolizumabe pegol): modula diretamente a coestimulação T-B, interrompendo a ativação de linfócitos B dependente de linfócitos T — um mecanismo upstream que pode impactar múltiplas vias efetoras simultaneamente

A diversificação de alvos é particularmente importante no LES porque a doença é fisiopatologicamente heterogênea. Nem todos os pacientes apresentam os mesmos mecanismos predominantes: alguns têm forte ativação da via do interferon, outros apresentam hiperativação humoral com altos títulos de autoanticorpos, e muitos exibem sobreposição de mecanismos. A disponibilidade de biológicos com alvos distintos permite, pelo menos em teoria, uma abordagem mais personalizada — selecionando o fármaco com maior probabilidade de benefício para o perfil imunológico individual de cada paciente.

Implicações para a prática clínica no Brasil

O LES tem prevalência estimada de 65 a 150 casos por 100.000 habitantes no Brasil, com predomínio em mulheres jovens (relação feminino:masculino de aproximadamente 9:1) e maior gravidade em populações afrodescendentes e miscigenadas — perfil demográfico altamente representativo da população brasileira. A nefrite lúpica, uma das manifestações mais graves, acomete entre 30% e 60% dos pacientes com LES e permanece como a principal causa de morbimortalidade relacionada à doença.

Para reumatologistas brasileiros, a chegada de uma terceira via biológica no LES tem implicações práticas relevantes:

• Pacientes refratários: aqueles que não responderam adequadamente ao belimumabe ou à anifrolumabe podem se beneficiar do mecanismo de ação distinto do dapirolizumabe pegol, que atua em um eixo coestimulatório diferente
• Nefrite lúpica: a via CD40–CD40L está diretamente implicada na produção de autoanticorpos nefritogênicos. A modulação dessa via pode ser particularmente relevante em pacientes com nefrite classe III ou IV com alta atividade humoral
• Redução de corticoides: a capacidade demonstrada de facilitar o desmame de prednisona para ≤ 7,5 mg/dia é clinicamente significativa, considerando o impacto cumulativo dos glicocorticoides em osteoporose, diabetes, catarata, aterosclerose e infecções oportunistas
• Acesso e regulação: o dapirolizumabe pegol ainda não possui registro na Anvisa. A incorporação ao sistema público de saúde brasileiro (SUS) dependerá de análise pela Conitec (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS) e estará sujeita a avaliação farmacoeconômica — um processo que historicamente leva de dois a quatro anos após a aprovação regulatória inicial em mercados de referência

Limitações e perguntas em aberto

Apesar dos resultados promissores, algumas questões permanecem sem resposta definitiva. A durabilidade da resposta além de 48 semanas precisa ser confirmada em estudos de extensão. A eficácia em subgrupos específicos — como pacientes com nefrite lúpica ativa grave (classe IV ou V), envolvimento neuropsiquiátrico ou citopenias autoimunes — requer investigação adicional em ensaios dedicados. A posição ideal do dapirolizumabe pegol no algoritmo terapêutico (primeira linha biológica, segunda linha após falha de belimumabe ou anifrolumabe, ou terapia combinada) ainda não está definida.

Além disso, não existem dados de comparação direta (head-to-head) entre o dapirolizumabe pegol e os biológicos já aprovados. Na ausência desses estudos, a escolha entre as três vias biológicas dependerá de análises indiretas, perfil de biomarcadores e experiência clínica acumulada.

Conclusão

O dapirolizumabe pegol representa uma conquista farmacológica que vai além da simples adição de mais um biológico ao arsenal do LES. Ele valida uma via terapêutica — o bloqueio do CD40 — que estava sob suspensão desde os eventos tromboembólicos da geração anterior de anti-CD40L, e demonstra que a engenharia molecular pode resolver problemas de segurança sem sacrificar a eficácia. Para os cerca de cinco milhões de pessoas que vivem com lúpus no mundo, a mensagem do The Lancet é clara: a era da terapia personalizada no LES não é mais uma promessa distante — ela está em construção, e o CD40 é seu mais novo alicerce.

Fonte: The Lancet, Comentário, 5 de junho de 2026.

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.