Digoxina em dose baixa: velha droga ressurge e reduz internações por insuficiência cardíaca em 23%

Poucos medicamentos na cardiologia carregam tanta história — e tanta controvérsia — quanto a digoxina. Usada há mais de dois séculos, ela viveu décadas de entusiasmo seguidas por um longo ostracismo clínico após os resultados neutros do estudo DIG, em 1997, que não demonstrou redução de mortalidade. Agora, um ensaio clínico randomizado publicado na Nature Medicine em maio de 2026 recoloca a digoxina no centro do debate: em dose baixa e com monitorização sérica rigorosa, o fármaco reduziu em 23% o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) em pacientes com fração de ejeção reduzida ou levemente reduzida.

Por que revisitar a digoxina em 2026?

A insuficiência cardíaca permanece um problema de saúde pública global. No Brasil, é a principal causa de internação cardiovascular pelo SUS em maiores de 60 anos, com taxa de reinternação em 30 dias que ultrapassa 25%. Apesar dos avanços terapêuticos com inibidores de SGLT2, sacubitril-valsartana e terapia quádrupla otimizada, uma parcela significativa de pacientes continua apresentando descompensações recorrentes.

Nesse cenário, a hipótese de que a digoxina — barata, amplamente disponível e com mecanismo de ação bem conhecido (inibição da Na⁺/K⁺-ATPase, aumento do tônus vagal e modulação neuro-humoral) — pudesse oferecer benefício adicional quando utilizada em dose baixa motivou a realização deste novo ensaio clínico de grande porte.

Desenho do estudo

Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Foram incluídos n=2.200 pacientes adultos com diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr, FEVE ≤40%) ou levemente reduzida (ICFElr, FEVE 41–49%), todos em ritmo sinusal e já recebendo terapia medicamentosa otimizada — incluindo IECA ou BRA (ou sacubitril-valsartana), betabloqueador e antagonista mineralocorticoide.

Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para receber digoxina 0,125 mg/dia ou placebo, com seguimento médio de 24 meses. A dose foi ajustada para manter níveis séricos entre 0,5 e 0,9 ng/mL — faixa terapêutica considerada segura com base em análises post-hoc do estudo DIG original e em dados observacionais subsequentes.

O desfecho primário composto foi definido como hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular. Desfechos secundários incluíram cada componente isolado, qualidade de vida avaliada pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e segurança.

Resultados principais

O desfecho primário composto ocorreu em 18,2% dos pacientes no grupo digoxina versus 23,1% no grupo placebo, representando uma redução relativa de risco de 23% (HR 0,77; IC 95% 0,65–0,91; p=0,002). O número necessário para tratar (NNT) para prevenir um evento composto em 24 meses foi de aproximadamente 20 pacientes.

A análise dos componentes revelou que o benefício foi impulsionado principalmente pela redução de internações por descompensação da IC (HR 0,71; IC 95% 0,58–0,87; p=0,001). Já a mortalidade cardiovascular isolada não apresentou diferença estatisticamente significativa entre os grupos (HR 0,91; IC 95% 0,72–1,15; p=0,43), achado consistente com o estudo DIG de 1997.

Em relação à qualidade de vida, o grupo digoxina apresentou melhora clinicamente relevante no escore KCCQ em comparação ao placebo, com diferença média de 4,2 pontos (IC 95% 2,1–6,3; p<0,001) aos 12 meses.

Análises de subgrupo

Os investigadores conduziram análises pré-especificadas por faixa de fração de ejeção, e os resultados demonstraram benefício consistente tanto no subgrupo com FEVE ≤40% (HR 0,74; IC 95% 0,60–0,91) quanto naqueles com FEVE entre 41% e 49% (HR 0,81; IC 95% 0,62–1,06), embora neste último a significância estatística não tenha sido atingida isoladamente (p para interação=0,52).

Pacientes com histórico de duas ou mais hospitalizações por IC nos 12 meses anteriores à randomização apresentaram benefício ainda mais expressivo (HR 0,63; IC 95% 0,48–0,83), sugerindo que a população com maior carga de descompensações é a que mais se beneficia da intervenção.

Segurança e tolerabilidade

O perfil de segurança foi favorável. A incidência de arritmias atribuíveis à digoxina foi baixa: 1,8% no grupo tratamento versus 1,2% no grupo placebo (p=0,31), sem diferença estatisticamente significativa. Hipercalemia grave, distúrbios gastrointestinais e eventos de intoxicação digitálica foram raros e semelhantes entre os braços do estudo.

Um dado importante: durante todo o seguimento, os níveis séricos de digoxina foram mantidos rigorosamente na faixa de 0,5 a 0,9 ng/mL, com monitorização a cada três meses. Essa estratégia de dosagem controlada difere substancialmente da prática histórica — quando doses mais altas (0,25 mg/dia ou mais) frequentemente levavam a níveis tóxicos, especialmente em idosos e pacientes com função renal comprometida.

Contexto histórico e o que mudou

O estudo DIG (Digitalis Investigation Group), publicado no New England Journal of Medicine em 1997, randomizou 6.800 pacientes com IC e FEVE ≤45% para digoxina ou placebo. O resultado mostrou redução significativa de internações por IC (HR 0,72), mas sem impacto na mortalidade total — o que, na época, foi interpretado como evidência insuficiente para uso rotineiro.

Entretanto, análises post-hoc publicadas nos anos seguintes revelaram um achado crucial: pacientes com níveis séricos entre 0,5 e 0,9 ng/mL apresentavam redução de mortalidade, enquanto aqueles com níveis acima de 1,0 ng/mL tinham mortalidade aumentada. Essa relação dose-resposta em forma de U fundamentou a hipótese testada no presente ensaio — e parece agora confirmada prospectivamente.

Implicações para a prática clínica

Estes dados reposicionam a digoxina como opção terapêutica adjuvante na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou levemente reduzida, especialmente em três cenários clínicos:

• Pacientes com internações recorrentes apesar de terapia quádrupla otimizada — o subgrupo com maior benefício absoluto no estudo;
• Contextos de recursos limitados, onde o custo do medicamento é um fator determinante — a digoxina é amplamente disponível na rede pública brasileira e tem custo inferior a R$ 0,50/dia;
• Pacientes que não toleram ou têm contraindicação a outros componentes da terapia otimizada.

A condição essencial é a monitorização sérica rigorosa com manutenção de níveis entre 0,5 e 0,9 ng/mL, com dosagem a cada três meses e ajuste em pacientes idosos, com insuficiência renal ou em uso de fármacos que interfiram na excreção do digitálico (como amiodarona e verapamil).

Limitações

O estudo excluiu pacientes com fibrilação atrial — população na qual a digoxina é frequentemente utilizada para controle de frequência cardíaca — portanto, os resultados não se aplicam a esse subgrupo. O seguimento de 24 meses, embora adequado para o desfecho primário, não permite conclusões definitivas sobre segurança e eficácia a longo prazo. Além disso, a estratégia de monitorização sérica intensiva pode não ser facilmente replicável em todos os cenários assistenciais do sistema público de saúde.

Conclusão

O presente ensaio clínico randomizado demonstra que a digoxina em dose baixa (0,125 mg/dia), com monitorização sérica para manter níveis entre 0,5 e 0,9 ng/mL, reduz significativamente as hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com fração de ejeção reduzida ou levemente reduzida já em terapia otimizada. A mortalidade cardiovascular não foi afetada, mas a melhora na qualidade de vida e a redução de internações representam ganho clínico relevante para pacientes e para o sistema de saúde.

A digoxina, um fármaco bicentenário, encontra nova fundamentação científica — desta vez com a dose certa, no paciente certo, com a vigilância adequada.

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.