AACR 2026: daraxonrasibe redefine o tratamento de tumores com mutação KRAS

O congresso anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer (AACR), realizado em abril de 2026, trouxe dados que podem alterar de forma definitiva a abordagem terapêutica de tumores sólidos com mutações no gene KRAS. A Revolution Medicines apresentou resultados atualizados do daraxonrasibe (RMC-6236), um inibidor pan-RAS(ON) multiativo de uso oral, em pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas (CPNPC) e adenocarcinoma de pâncreas — dois dos tumores mais letais e prevalentes no Brasil e no mundo.

Os dados consolidam o daraxonrasibe como a molécula mais promissora da classe em mais de uma década de pesquisa contra a proteína KRAS, historicamente chamada de "indrogável" pela comunidade científica.

Por que o KRAS é tão importante na oncologia

O gene KRAS codifica uma proteína da família RAS que funciona como interruptor molecular de proliferação celular. Quando mutado, permanece constitutivamente ativo, estimulando divisão celular descontrolada. As mutações KRAS estão presentes em aproximadamente 25% dos adenocarcinomas pulmonares, até 90% dos adenocarcinomas pancreáticos e cerca de 40% dos cânceres colorretais — representando, em números absolutos, centenas de milhares de diagnósticos anuais no Brasil.

Até 2021, não existia nenhuma droga aprovada contra o KRAS. Naquele ano, o sotorasibe recebeu aprovação acelerada da FDA para a mutação específica KRAS G12C em CPNPC, seguido pelo adagrasibe em 2022. Contudo, a mutação G12C corresponde a apenas 13% de todas as mutações KRAS no pulmão e é virtualmente ausente no pâncreas, onde predominam as variantes G12D (41%), G12V (32%) e G12R (16%). Isso significa que a grande maioria dos pacientes com tumores KRAS-mutados permanecia sem opção de terapia-alvo — até agora.

Mecanismo de ação diferenciado

Diferentemente do sotorasibe e do adagrasibe, que são inibidores covalentes irreversíveis específicos para a conformação inativa da KRAS G12C, o daraxonrasibe atua como inibidor pan-RAS(ON) — ou seja, bloqueia a proteína RAS em sua conformação ativa, independentemente da variante mutacional. Esse mecanismo permite atividade contra múltiplas mutações, incluindo G12D, G12V, G12R, G12C e G13D, ampliando substancialmente a população elegível para tratamento direcionado.

O fármaco se liga ao complexo RAS-GTP ativo, impedindo a interação com efetores a jusante como RAF e PI3K, bloqueando assim as vias MAPK e PI3K/AKT simultaneamente. Essa dupla inibição é considerada uma vantagem farmacológica relevante, pois atenua mecanismos de resistência adaptativos frequentemente observados com inibidores seletivos.

Resultados no câncer de pulmão (CPNPC)

O estudo de fase 1/2, cujos dados atualizados foram apresentados no AACR 2026, avaliou o daraxonrasibe em pacientes com CPNPC avançado, previamente tratados, portadores de diferentes mutações KRAS. Os principais desfechos por subgrupo mutacional foram:

  • KRAS G12D (n = 67): taxa de resposta objetiva (ORR) de 40%, com taxa de controle de doença (DCR) de 82%. Sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 8,1 meses (IC 95%: 5,9–10,4).
  • KRAS G12V (n = 43): ORR de 33%, DCR de 79%. SLP mediana de 7,2 meses (IC 95%: 4,8–9,1).
  • KRAS G12R (n = 21): ORR de 29%, DCR de 76%. Dados de SLP ainda em maturação.
  • KRAS G12C (n = 38): ORR de 36%, incluindo pacientes previamente expostos a sotorasibe ou adagrasibe — dado relevante, pois sugere atividade após falha de inibidores seletivos de G12C.

A duração mediana de resposta (DOR) no conjunto global de pacientes foi de 9,3 meses (IC 95%: 7,1–12,0), indicando respostas duráveis. No subgrupo G12D, a DOR mediana alcançou 10,8 meses.

Resultados no adenocarcinoma de pâncreas

Os dados em câncer de pâncreas são particularmente notáveis, dada a agressividade desse tumor e a escassez de opções terapêuticas eficazes. Em pacientes com adenocarcinoma pancreático avançado KRAS-mutado (n = 54), previamente tratados com pelo menos uma linha de quimioterapia baseada em gencitabina ou FOLFIRINOX:

  • ORR de 25% (IC 95%: 14,3–38,4) — resultado sem precedente para terapia-alvo nesse contexto.
  • DCR de 71%.
  • SLP mediana de 5,6 meses (IC 95%: 3,9–7,8), com sobrevida global mediana de 11,2 meses — praticamente o dobro do observado com quimioterapia de segunda linha convencional, que historicamente gira em torno de 5–6 meses.

Para pacientes com adenocarcinoma pancreático, esses números representam um avanço significativo. A sobrevida global mediana de 11,2 meses em segunda linha ou posterior é comparável à sobrevida obtida em primeira linha com esquemas de poliquimioterapia intensiva.

Perfil de segurança e tolerabilidade

No conjunto global de pacientes avaliáveis para segurança (n = 283), os eventos adversos mais frequentes relacionados ao tratamento foram:

  • Diarreia: 48% (grau ≥3 em 8%).
  • Náusea: 39% (grau ≥3 em 3%).
  • Edema periférico: 28% (grau ≥3 em 2%).
  • Fadiga: 24% (grau ≥3 em 4%).
  • Elevação de creatinina: 18% (grau ≥3 em 1%).

A taxa de descontinuação por eventos adversos foi de 7%, considerada baixa para essa classe terapêutica. Não foram relatados óbitos relacionados ao tratamento. O perfil de toxicidade é classificado como manejável e previsível, com a maioria dos eventos sendo de grau 1–2 e responsivos a medidas de suporte convencionais.

Contexto comparativo: sotorasibe e adagrasibe

Para contextualizar os resultados, vale comparar com os dados dos inibidores já aprovados. O sotorasibe, no estudo CodeBreaK 200, demonstrou ORR de 28,1% e SLP mediana de 5,6 meses em CPNPC com KRAS G12C previamente tratado. O adagrasibe, no KRYSTAL-1, mostrou ORR de 42,9% e SLP mediana de 6,5 meses no mesmo cenário.

O daraxonrasibe, além de apresentar resultados numericamente competitivos com esses agentes na mutação G12C (ORR de 36%), abre um universo terapêutico para mutações até então sem tratamento direcionado — G12D, G12V e G12R — que juntas representam a maioria dos casos KRAS-mutados.

Implicação clínica para a prática brasileira

O impacto potencial desses dados para o oncologista brasileiro é substancial. O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer em homens no Brasil, e o adenocarcinoma pancreático é o tumor com pior prognóstico entre os cânceres gastrointestinais prevalentes no país. A disponibilidade de terapia-alvo eficaz para mutações KRAS G12D e G12V pode beneficiar milhares de pacientes brasileiros anualmente.

A implementação clínica, contudo, dependerá de fatores como: aprovação regulatória pela ANVISA, incorporação pelo SUS ou cobertura por operadoras de saúde suplementar, e ampliação do acesso a testes de sequenciamento genômico tumoral (NGS). Atualmente, o teste para mutações KRAS já é recomendado pelas diretrizes da SBOC para CPNPC, mas a cobertura para painel expandido de variantes ainda não é universal.

Próximos passos

A Revolution Medicines confirmou o início de estudos de fase 3 randomizados para o segundo semestre de 2026, com braços comparadores de quimioterapia padrão, tanto em CPNPC quanto em adenocarcinoma pancreático. Resultados preliminares de fase 3 são esperados para 2027. A empresa também está conduzindo estudos de combinação do daraxonrasibe com inibidores de checkpoint imunológico e com inibidores de SHP2, buscando potencializar a resposta e superar mecanismos de resistência.

A comunidade oncológica aguarda com expectativa os dados confirmatórios, que podem posicionar o daraxonrasibe como a primeira terapia-alvo pan-KRAS aprovada — um marco na história da oncologia de precisão.

Fonte: STAT News / AACR 2026 Annual Meeting

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.