Câncer de bexiga: combinação perioperatória de enfortumab vedotin e pembrolizumab dobra a sobrevida em dois anos

Um paciente com carcinoma urotelial músculo-invasivo de bexiga, inelegível à cisplatina, sentado diante do oncologista, ouve que a única opção é partir direto para a cistectomia radical — sem nenhum tratamento sistêmico prévio capaz de reduzir o tumor antes da cirurgia. Essa cena, rotineira em consultórios de urologia oncológica no Brasil e no mundo, pode estar com os dias contados. O ensaio clínico KEYNOTE-905/EV-303, publicado no New England Journal of Medicine em abril de 2026, demonstrou que a combinação perioperatória de enfortumab vedotin e pembrolizumab reduziu o risco de eventos ou morte em 60% (HR 0,40; IC 95% 0,28–0,57; P<0,001) e o risco de óbito em 50% (HR 0,50; IC 95% 0,33–0,74; P<0,001) em comparação com a cirurgia isolada.

O problema clínico: metade dos pacientes sem tratamento neoadjuvante

O carcinoma urotelial músculo-invasivo de bexiga é uma neoplasia agressiva, com taxa de sobrevida em cinco anos que historicamente não ultrapassa 50% mesmo após cistectomia radical com linfadenectomia pélvica. O padrão-ouro de tratamento inclui quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina seguida de cirurgia, abordagem que melhora a sobrevida global em aproximadamente 5% a 8% em relação à cirurgia isolada.

Contudo, estima-se que 40% a 50% dos pacientes com carcinoma urotelial músculo-invasivo sejam inelegíveis à cisplatina — por insuficiência renal (clearance de creatinina inferior a 60 mL/min), neuropatia periférica pré-existente, perda auditiva, insuficiência cardíaca classe III ou performance status comprometido. Para esses pacientes, até agora, a conduta era proceder diretamente à cistectomia radical, sem qualquer terapia sistêmica perioperatória com benefício comprovado em sobrevida. O KEYNOTE-905/EV-303 foi desenhado justamente para preencher essa lacuna.

O racional farmacológico da combinação

O enfortumab vedotin é um conjugado anticorpo-droga (ADC) composto por um anticorpo monoclonal anti-Nectin-4 conjugado à monometil auristatina E (MMAE), um agente antimitótico potente. A proteína Nectin-4 está expressa em mais de 97% dos carcinomas uroteliais, o que confere ao fármaco uma seletividade tumoral notável. A ligação do anticorpo à Nectin-4 na superfície da célula tumoral promove internalização do complexo e liberação intracelular da MMAE, que desestabiliza os microtúbulos e induz apoptose.

O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 que restaura a resposta imune antitumoral ao bloquear a interação entre o receptor PD-1 nos linfócitos T e seus ligantes PD-L1/PD-L2 na superfície tumoral. No cenário metastático, a combinação de enfortumab vedotin e pembrolizumab já havia demonstrado superioridade sobre a quimioterapia no estudo EV-302/KEYNOTE-A39, consolidando-se como primeira linha de tratamento do carcinoma urotelial avançado.

A hipótese do KEYNOTE-905 era que a sinergia entre a citotoxicidade direta do ADC e a ativação imunológica do anti-PD-1 poderia ser igualmente eficaz no cenário perioperatório — reduzindo a carga tumoral antes da cirurgia (efeito neoadjuvante) e eliminando doença residual microscópica após a cirurgia (efeito adjuvante).

Desenho do estudo: fase 3, randomizado, aberto

O KEYNOTE-905/EV-303 (NCT03924895) foi um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado, que incluiu pacientes com carcinoma urotelial músculo-invasivo de bexiga (estádios cT2-T4a N0 M0) inelegíveis à cisplatina ou que recusaram quimioterapia baseada em cisplatina.

Um total de 344 participantes foram randomizados:

  • Grupo experimental (n=170): enfortumab vedotin 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 (total de 9 ciclos) associado a pembrolizumab 200 mg no dia 1 a cada 3 semanas (total de 17 ciclos), com cistectomia radical programada após 3 ciclos de tratamento neoadjuvante, seguida de manutenção adjuvante pós-cirúrgica
  • Grupo controle (n=174): cistectomia radical isolada com linfadenectomia pélvica

O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (event-free survival, EFS), definida como o tempo desde a randomização até progressão que impedisse a cirurgia, recorrência local ou à distância, ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários-chave incluíram sobrevida global (OS) e resposta patológica completa (pCR, definida como ausência de tumor viável na peça cirúrgica, pT0).

Resultados: números que mudam a prática

Na data de corte, a mediana de seguimento foi de 25,6 meses (variação: 11,8 a 53,7 meses). A cistectomia radical foi realizada em 87,6% dos participantes do grupo experimental e em 89,7% do grupo controle, demonstrando que o tratamento neoadjuvante não comprometeu a viabilidade cirúrgica.

Sobrevida livre de eventos

A sobrevida livre de eventos estimada em dois anos foi de 74,7% no grupo enfortumab vedotin + pembrolizumab versus 39,4% no grupo cirurgia isolada — uma diferença absoluta de 35,3 pontos percentuais. O hazard ratio para evento ou morte foi de 0,40 (IC 95% 0,28–0,57; P<0,001), representando uma redução de 60% no risco relativo de progressão ou óbito.

Sobrevida global

A sobrevida global estimada em dois anos foi de 79,7% no grupo experimental versus 63,1% no grupo controle — uma diferença absoluta de 16,6 pontos percentuais. O hazard ratio para morte foi de 0,50 (IC 95% 0,33–0,74; P<0,001), correspondendo a uma redução de 50% no risco de óbito. Trata-se de um resultado notável para um ensaio perioperatório em oncologia urológica, onde benefícios em sobrevida global são historicamente difíceis de demonstrar.

Resposta patológica completa

O dado mais impressionante do ponto de vista cirúrgico: 57,1% dos participantes no grupo experimental apresentaram resposta patológica completa (ausência total de tumor viável na peça de cistectomia), em comparação com apenas 8,6% no grupo controle. A diferença estimada foi de 48,3 pontos percentuais (IC 95% 39,5–56,5; P<0,001). Para contextualizar, as taxas históricas de pCR com quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina situam-se entre 25% e 30% — ou seja, a combinação de enfortumab vedotin e pembrolizumab praticamente dobrou a taxa de resposta patológica completa mesmo em relação ao tratamento padrão com cisplatina, o qual esses pacientes sequer poderiam receber.

Segurança: perfil previsível, mas não trivial

Eventos adversos ocorreram em 100% dos participantes do grupo experimental, refletindo a natureza combinada do regime. A taxa de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 71,3%, com eventos relacionados aos fármacos de grau 3 ou superior em 45,5% dos casos. No grupo controle (cirurgia isolada), eventos adversos ocorreram em 64,8% dos participantes, com grau 3 ou superior em 45,9%.

Os eventos adversos mais frequentes associados ao enfortumab vedotin incluem neuropatia periférica, rash cutâneo maculopapular, hiperglicemia e fadiga — um perfil já bem caracterizado nos estudos prévios do fármaco. A neuropatia periférica merece atenção especial, pois pode ser cumulativa e dose-limitante, exigindo monitoramento clínico rigoroso e ajuste de dose quando necessário.

É importante notar que, apesar da taxa elevada de eventos adversos no grupo experimental, a realização da cistectomia não foi significativamente comprometida (87,6% versus 89,7%), o que valida a viabilidade e a segurança cirúrgica da estratégia perioperatória.

Implicações para a prática clínica

O KEYNOTE-905/EV-303 representa uma mudança de paradigma no tratamento do carcinoma urotelial músculo-invasivo de bexiga por três razões fundamentais:

Primeira: pela primeira vez, existe uma opção perioperatória com benefício comprovado em sobrevida global para pacientes inelegíveis à cisplatina — uma população que corresponde a quase metade dos casos e que permanecia sem tratamento sistêmico eficaz há décadas.

Segunda: a estratégia perioperatória contínua (neoadjuvante seguido de adjuvante com o mesmo regime) simplifica o planejamento terapêutico e maximiza a exposição ao tratamento sistêmico, abordando tanto a doença macroscópica pré-cirúrgica quanto a doença residual microscópica pós-cirúrgica.

Terceira: a taxa de resposta patológica completa de 57,1% — superior até mesmo aos resultados históricos da cisplatina neoadjuvante — sugere que a combinação ADC + anti-PD-1 pode ter um potencial citorredutor excepcional no carcinoma urotelial, o que abre caminho para investigações futuras sobre preservação vesical em respondedores completos.

Limitações a considerar

Apesar dos resultados robustos, algumas limitações merecem ponderação. O estudo foi aberto, sem cegamento, o que pode introduzir vieses na avaliação de desfechos subjetivos. A mediana de seguimento de 25,6 meses, embora adequada para o desfecho primário, ainda é relativamente curta para avaliar a durabilidade do benefício em sobrevida global e os efeitos tardios da imunoterapia. Além disso, a população foi predominantemente inelegível à cisplatina, e a extrapolação dos resultados para pacientes elegíveis à cisplatina requer cautela — embora braços adicionais do estudo estejam avaliando essa questão.

O cenário brasileiro

O câncer de bexiga figura entre as dez neoplasias mais frequentes no mundo, com incidência crescente em países de renda média. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima mais de 11 mil novos casos por ano, com predominância em homens (proporção de 3:1) e forte associação com tabagismo — o principal fator de risco modificável.

O acesso a conjugados anticorpo-droga no sistema público de saúde brasileiro ainda é limitado. O enfortumab vedotin recebeu aprovação da Anvisa para carcinoma urotelial metastático, porém a incorporação ao SUS para o cenário perioperatório dependerá de análise de custo-efetividade pela Conitec, processo que costuma levar anos. No cenário da saúde suplementar, a combinação tende a ser incorporada mais rapidamente, especialmente após publicações de alto impacto como esta no NEJM.

Para o urologista e o oncologista clínico brasileiros, os dados do KEYNOTE-905 representam uma evidência de nível 1 que deve ser incorporada à discussão multidisciplinar em tumor boards, sobretudo para pacientes inelegíveis à cisplatina que até então seguiam para cirurgia isolada sem opção sistêmica perioperatória.

Fonte: Vulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, et al. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026;394(13):1257-1269. doi:10.1056/NEJMoa2511674. Estudo KEYNOTE-905/EV-303 (NCT03924895).

Conteúdo educativo. Não substitui consulta médica profissional.